FDA突破性疗法认证（BTD）5周年小结

撰文 | 紫薯

2018年8月23日

ONE OF THE BIGGEST TREATMENT BREAKTHROUGHS IN THE PAST FIVE YEARS WASN'T A DRUG, BUT A LAW.

过去五年的最大突破性疗法不是哪一个药物获批，而是一个法规——突破性疗法认证（Breakthrough Therapy Designation，BTD）。

这是非盈利组织“癌症研究之友”（Friends  of Cancer Research，FOCR）得出的结论。

突破性疗法认证经过5年的发展，已经成为FDA加速药物审批上市最有影响力的干预手段。这里简要小结，浅析一下它的起源、优点、申请条件、挑战、成功案例分析，等等。

起源

成立于1996年的“癌症研究之友”是一个游说团体智库，通过举行各种研讨会来教育公众和影响政策。突破性疗法认证法规主要由“癌症研究之友”推动。这个概念最初源于精准医学的快速发展，使得早期的临床实验就可以看到创新药物积极的治疗效果，而此时再遵守标准的临床实验流程，安排安慰剂的随机对照实验可能显得与伦理不符。而突破性疗法认证的目的在于简化、改进临床实验设计，加速临床实验进程，使患者能够尽早地用上创新性的治疗严重或危及生命的疾病的新药。

议案的提出得到了各方的积极响应，包括国会、患者、FDA、制药企业，等等。最后，突破性疗法认证在2012年得到国会批准。最初的期望原是每年大约有2种药物可以获得突破性疗法认证，但最近每年获得BTD认证的数量远超预期，2017年已经有多达54个BTD。

突破性疗法认证不是凭空产生的。在此之前的40 年里，有5种新药加速审批方案 （expedited programs）被FDA采纳使用。

首先是1983年开始使用的孤儿药法案（Orphan Drug Act），用来鼓励、加速罕见病药物的上市。其最大的好处在于税收方面的优惠和市场独占期的延长。

后来，在1987年，为了解决HIV-AIDS患者及其它严重疾病患者药物可得性问题，FDA建立一个“expanded access” 渠道，使得患者能够在药物获得批准之前提前使用实验用药。

进而，1988年，FDA启动快速通道机制（Fast Tract），加速药物临床评估进程。

1992年，设立了加速审批途径（Accelerated Approval， AA），允许利用替代终点（surrogate measures）加速药物审批上市。同年设立了“优先审批” （Priority  Review）机制，缩短药物评审时间。

BTD是第6个，也是前面不同方案的延伸，是伴随着精准医学的发展应运而生的，较为全面的继承了多方面的优点。

BTD 的好处

BTD与Fast Tract提供的优惠非常类似，如下表中的比较。但BTD比Fast Tract更加明确了FDA的职责，缩短了回应的时间，提供更多具体的临床开发建议，比如：

FDA的资深管理及专家人员会积极介入临床开发过程。FDA会对中期数据分析提供建议；会对不同研究之间的桥接方案（Bridging）提供具体意见；可以根据靶向人群，在FDA的同意下，设计规模更小，却更精准的临床实验；定制，设计个性化的临床终点等等。

FDA会及时的答疑临床开发各个阶段中的各种问题。多数问题能够在60天内回复。

Rolling review：在临床实验结束后快速滚动式跟进NDA申请，节省，缩短准备时间。这个与Fast Tract类似。

Comparison of selected features of the Fast Track and Breakthrough Designations

根据2012-2016的统计，获得BTD认证的确可以加快临床开发进程，具体来讲，BTD与Fast Track及没有获得过加快途径的药物开发相比，其中位临床开发时间分别为4.8年、7.1年及8.0年，大约缩短2年时间临床开发时间，审批阶段平均加快3个月。

BTD申请的条件

严重或危及生命的疾病类型。BTD最初由癌症研究之友推动，初衷是希望危及生命的晚期癌症患者能够早些用上救命的创新药物，实际上，超过半数的BTD认证都是针对晚期抗肿瘤药物开发的。严重的传染病如HCV、HIV等也占到较高比例，达约四分之一。最近以来，罕见基因突变引起的严重疾病获得BTD的数量增加较快，响应了基因疗法的开发热潮。至于不严重危及生命的大众疾病则多不在BTD考虑之列，比如肥胖、失眠、高血压等。

初步积极的临床数据显示实质性的超越标准疗法的疗效及安全性。没有临床数据可以申请吗？基本不行。这一点与Fast Track不同，Fast Track允许利用临床前数据即可申请。申请BTD的条件之一需要积极有效的临床数据支持。虽然国会批准BTD框架的时候没有明确指出需要临床数据，但FDA 2014年的BTD指导意见里面建议提供临床一期或二期的积极数据。

疗效要求比现有标准疗法有实质性的提高（“substantial improvement”）。临床获益“实质性提高”是BTD的核心。“实质性提高”较难定义，统计2014年到2016年抗癌药的数据，获得BTD认证的适应症中位应答率ORR 为43%（32-68%），早期临床数据位于此区间则较易获得BTD认证。同时对于多数获得BTD的抗癌药，只进行过单臂的一期或者二期临床实验。

对于“现有疗法”的定义，由于国会最初没有给出明确定义，有赖于FDA来完善“现有疗法”的定义。FDA 于2014年发布的指南中用排除法定义了什么不是标准疗法，包括：标签外使用的药物；获得加速批准但尚未获得完全批准的疗法；具有较高使用风险的有限可用性的药物；膳食补充剂；手术或其他非FDA监管的疗法等。

Indications of Breakthrough Therapies at Initial Approval

(2014-2016)

如何获得BTD

必须有确实的安全和疗效的临床数据。很多情况下，FDA看到实质性的，积极的临床数据后，会建议制药公司申请BTD。制药公司也可以与FDA事先开会讨论，是否推荐申请BTD。

必须正式申请。理论上说药物上市前都可以，但最好的时间点是在临床一期，获得一定积极安全及疗效数据之后。也有许多情况下，BTD获得的时间与药物获得批准时间只差一个到几个月，这种情况下，BTD对药物临床开发也许助益不大，但BTD的标签对将来上市后宣传与销售仍旧有非常积极的深远影响。

是药物适应症申请，不是药物本身。一个药物可以申请多个适应症的BTD，比如获得BTD认证最多的PD-1抗体免疫疗法，百时美施贵宝的Opdivo迄今为止获得了10项BTD，默沙东的Keytruda则获得了9项BTD认证。

FDA在收到BTD申请后60天内回复，可以批准并授予BTD认证，或者拒绝。而FDA官方一般不会公开宣布BTD授予的原因，甚至是否授予的信息，多数情况下由申请的公司第一时间宣布。有时公司宣布的确定时间不明时，则BTD具体获得时间只显示年份。如果药物开发过程中获得过BTD，且最终获得批准上市，FDA会在宣布药物获得批准上市时，披露药物开发过程中获得过BTD。

假如药物后期的临床实验显示疗效没有预想的好，FDA也可以收回FDA认证。迄今为止，共有4例BTD认证被FDA撤回。

Breakthrough-Designated, Approved Drugs, Excluding New Indications

（Modified from Darrow JJ, et al. 2018, NEJM）

BTD的挑战及误解

由于BTD认证的巨大获益潜力，使得其申请数量逐年增加，导致BTD的批准率相对较低，最近大约30%。当然比起最初的预期来说，还是大大放宽了标准。

大部分BTD批准来自经验丰富的大型制药公司。不过，最近许多小型公司也开始非常活跃，特别是推进罕见病基因疗法的小公司。

获得BTD后对药物的CMC的要求提高。CMC必须提前加速，会大大提高成本及风险。

其它的NDA材料需要提前准备，增加了开发成本和风险。还要交5万美元申请费。

对突破性疗法“breakthrough”名称的误解。对于许多没有标准疗法的严重疾病，许多时候即使些许的改善也是患者所期待向往的。而FDA也鼓励此类创新药物的开发，不吝授予BTD认证，甚至放宽标准加速批准药物上市。而许多获批BTD认证的药物，顶着“突破性”疗法的光环，现实情况可能远远不能达到医生，患者的期望。而许多药企及主流媒体在宣传药物疗效时，经常将“突破疗法”等同于游戏改变者“game-changers”、奇迹“miracles”和治愈“cures”，而实际上过去10年，真正的治愈只有HCV的药物可以实现。有人建议breakthrough换个名字，以免误导大众。同时，将更多的不是真正“breakthrough”的，后来的metoo疗法适应症归入低一级别的Fast Track认证，避免突破性疗法的误导影响和滥用。FDA也可以通过提高对“现有疗法”定义的标准，比如加速审批的药物也可以算是现有疗法，那么几乎可以砍掉一半的BTD认证。

BTD与其它的FDA加速审批机制的不同

在BTD之前共有5种加速通道可以使得患者尽早获得新药。BTD与Fast Track最为类似，却又是一个大大加强版的Fast Track.

Fast Tract（FT）：没有临床数据也可以申请。有了BTD后，FT的重要性大大降低，经常聊胜于无。

Priority Review（PR）：对90%的NDA申请，从10-12个月加快到6-8个月。Lowest tunnel。得到PR后也不是一定就有优先，还要看FDA当时的忙碌程度。最近，多数获得BTD认证的药物，均能够得到Priority Review，这也使得FDA以前奖励给创新药物的优先审评卷（priority review voucher）的价值大跌。

Accelerated Approval：基于良好的临床数据和替代终点，提前批准药物上市，这个是最有价值的药物审批加速机制。仍需进一步的临床实验确认疗效。统计2013年到2015 获得BTD 的上市药物（第一个适应症），16个中只有两个没有得到加速审批。可见，获得BTD后，抗癌药物得到提前上市的机会高达80%以上。

案例浅析

截至2018年8月8日，共268个适应症获得FDA的BTD认证，112个适应症获得批准上市。

FDA批准了最初的10个BTD中的9个适应症，多个药物后来成为重磅药物。

前3个BTD都给了Vertex，用于治疗囊性纤维化。这个是名副其实的高创新，突破性疗法。

第4个给了BMS的PD-1 抗体Opdivo，用于治疗黑色素瘤。

第5，6，8个给了BTK的抑制剂Ibrutinib，用于治疗血癌 MM，MCL，CLL。

第9个给了辉瑞的CDK4/6 抑制剂palbociclib，用于ER+晚期乳腺癌。

第10个给了Merck的PD-1 抗体Keytruda，用于黑色素瘤。

前十名里面多数都是超级重磅药物。

非小细胞肺癌的靶向药多数获得过BTD，包括靶向ALK的二代Ceritinib、Alectinib、Brigatinib，跟在Crizotinib之后使用能够有效克服耐药性，均获得了BTD及加速审批。

ALK三代辉瑞的Lorlatinib正在申请NDA，跟在二代耐药患者之后疗效积极，也因此获得了BTD。

所有的这4个ALK二代，三代药均在进行临床实验推到一线或已经获批适用于一线。取代Crizotinib进入一线的适应症不是非常危急，一般不易获得BTD认证。

而ALK的一代靶向药Crizotinib于2011年获得快速审批用于非小细胞肺癌ALK+时，BTD还没推出，自然无法获得BTD认证，但crizotinib之后还是获得了3个BTD认证，包括于2015年4月21 日获得BTD用于非小细胞肺癌ROS1+，及2018年5月29日连获两个BTD，分别用于ALK+复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤，及MET外显子14变异的转移性非小细胞肺癌。

而肺癌EGFR三代明星药物阿斯利康的Osimertinib更是把BTD的优势发挥到最大，从开始临床到FDA加速批准上市只用了2年半，成为上市最快的抗癌药。

其开发过程最大化的利用了BTD（2014-4-24）能够提供的各种便利，基本上只用一期临床数据即说服FDA获得了加速批准。而且，其一期临床实验中直接加入实验臂，用于一线初始EGFR+ 患者，优异的早期数据也获得了BTD认证 （2017-10-9），加速了Osimertinib获批用于一线 （2018年4月19日）。

Osimertinib自己是一个现象级的小分子药物，在与众多类似骨架结构的药物竞争中脱颖而出，是BTD获益的完美形象代表。而与其几乎平行开发，进度相近的Clovis的EGFR三代抑制剂Rociletinib，尽管也获得过BTD （2014-5-19），却因为疗效比不过Osimertinib，毒性又偏大，在最后时刻放弃了上市申请。也说明，BTD并不是万能钥匙，还需要扎实的数据才行。

默沙东的PD-1 抗体Keytruda曾于2017年5月23日获得FDA加速批准上市，成为第一个基于MSI-H或dMMR，而非组织依赖的广谱型靶向药。

而实际上，默沙东于2015年1月2日获得的BTD适应症是“Microsatellite Instability-High (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC)”，只是针对转移性结肠癌的。在后续开发过程中与FDA协商合作，进一步扩展到非组织依赖。

而统计上，这项BTD显示迄今还未获得批准，将来应该也不会了，因为已经被更广泛的适应症覆盖了。

LOXO最早推进TRKs融合基因突变阳性的小分子药物Larotrectinib的开发，适用于多种肿瘤类型，获得积极的早期临床数据，于2016年7月13日获得BTD认证。最近Larotrectinib 开始NDA申请，有望近期获得FDA加速批准上市，成为第一个非组织依赖靶向小分子药物。

LOXO最新在ASCO上公布的RET小分子抑制剂LOXO-292早期临床数据也非常积极，虽然还没有披露BTD状态，但获得BTD应该问题不大。

最近被罗氏收购的Ignyta 的Entrectinib也具有TRK活性，在获得积极临床数据后也获得BTD认证（2017-5-15）。

而Entrectinib被罗氏收购的关键数据是其一线用于ROS1+的患者，鉴于Crizotinib已经获批用于ROS1一线，一般来讲，Entrectinib在ROS1一线难以获得BTD。

Gilead的HCV新药获得多项BTD疗法认证，是革命性的，治愈性的突破。后来的Merck及艾伯维的HCV类似药物也均获得了BTD，其主要“实质性提高”在于扩展了药物的适应症，延伸到更多的特殊的患者亚群。这个提高创新性有限，由此可见，有时突破性疗法确有“滥用”的嫌疑。

小结

FDA在过去的40年推出6种药物加速审批通道，每一种加速机制都能够在某一方面缩短药物临床开发或上市审请的时间。不同加速机制之间也不排斥，可以同时申请多种机制，最大化的加速药物开发进程。

突破性疗法认证基于积极的早中期临床研究数据，能够让更多的医生和病人有机会尝试使用崭新机理的药物，让创新更快走向市场和患者。BTD虽然是新生事物，但已经逐步成长为最有效，最具影响力的药物加速批准机制。

FDA在尝试改革药品审评审批机制和政策上的丰富经验以及宝贵的数据值得全球其他国家的药审同行参考。

参考文献：

1. The FDA Breakthrough-Drug Designation - Four Years of Experience. Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1444-1453. doi: 10.1056/NEJMhpr1713338.

2. Breakthrough-Therapy Designation — An FDA Perspective.  Corrigan-Curay J, McKee AE, Stein P. N Engl J Med. April 12, 2018; 378:1457-1458. DOI:10.1056/NEJMc1801222.

3. https://www.focr.org/breakthrough-therapies

4. Guidance for industry:expedited programs for serious conditions — drugs and biologics. Silver Spring,MD: Food and Drug Administration, May 2014 (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM358301.pdf).

5. Expediting drug development —the FDA’s new “breakthrough therapy” designation. Sherman RE, Li J, Shapley S,Robb M, Woodcock J. N Engl J Med. 2013;369:1877-1880.

6. Regulatory Watch: Impact of breakthrough therapy designation on cancer drug development. Shea M, OstermannL, Hohman R, Roberts S, Kozak M, Dull R, Allen J, Sigal E. Nat Rev Drug Discov.2016 Mar;15(3):152. doi: 10.1038/nrd.2016.19. 

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugtimes）

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